Prof. Dr. med. B. Maisch

Abteilung Kardiologie der Klinik für Innere Medizin, Herzzentrum der Philipps-Universität Marburg

Der Einsatz von Kalziumantagonisten bei kardiovaskulären Erkrankungen ist seit Jahren etabliert. Zweifellos sind Kalziumantagonisten wirksame Substanzen. Sie senken effektiv den Blutdruck und wirken gefäßerweiternd. Aufgrund dieses Wirkprofils werden sie gerne bei der arteriellen Hypertonie und bei der stabilen Angina pectoris eingesetzt.

Während eine Fülle von experimentellen Untersuchungen in unterschiedlichsten Tiermodellen, mit in-vitro-Modellen von Papillarmuskel- und Streifenpräparaten, an Gefäßpräparation und Zellkulturen verschiedenste Aspekte der Wirkung von Kalziumantagonisten belegen und die Mechanismen und Kanäle aufzeigen, über die sie transmembrane Fluxe, Energiebereitstellung und elektromechanische Kopplung sowie die Aktin-Myosin-Interaktion beeinflussen, waren Mortalitätsstudien bis in die Mitte der 90er Jahre eine Rarität. Klinische Studien begnügten sich in der Regel mit Surrogatkriterien wie Vermeidung der Angina pectoris oder Senkung des Blutdrucks oder Änderungen der Hämodynamik. Langzeituntersuchungen zur Prognose lagen bei den meisten, z.T. auch heute noch praktizierten Indikationen nicht vor, oder konnten bestenfalls keine Senkung der kardiovaskulären Mortalität zeigen.

Bei den Indikationen instabile Angina pectoris, Präinfarktsyndrom und akuter Myokardinfarkt konnten die Kalziumantagonisten vom Nifedipintyp die in sie gesetzten Erwartungen nicht erfüllen. Studien wie START und SPRINT zeigten eine Übersterblichkeit. Lediglich für die ohnehin zu Beginn eines Infarktes nicht vorhersehbare Subgruppe der "Non-Q wave Infarkte" ergab sich für Kalziumantagonisten vom Diltiazemtyp ein geringer mortalitätssenkender Effekt. Die DAVIT-I- und -II-Studie zeigten für den gleichfalls negativen chronotropen Kalziumantagonisten vom Verapamiltyp - unter Ausklammerung von herzinsuffizienten Patienten - bei KHK mit Infarkt eine günstige Wirkung auf die Prognose im Vergleich zur Plazebokontrolle. Mit Auftreten einer Herzinsuffizienz war das Gegenteil der Fall. Für Kalziumantagonisten vom Nifedipintyp, die auch heute noch den größten Marktanteil innehaben, verliefen diesbezügliche Studien negativ oder mußten wegen Exzessmortalität abgebrochen werden. Faßt man, wie von Furberg geschehen, die damals vorhandenen Studien zur Therapie mit Kalziumantagonisten in Form von Metaanalysen zusammen, dann schaden Kalziumantagonisten vom Nifedipintyp bei akuten Koronarsyndromen. Sie zeigen bei stabiler Angina pectoris oder "chronischer KHK" möglicherweise eine geringe Regression der Koronarsklerose wie in der INTACT-Studie. Eine Mortalitätssenkung ist aber nie belegt worden. Bei ihrer Interpretation haben Psaty und Furberg die Wertigkeit der Kalziumantagonisten bei der Indikation KHK sehr zurückhaltend eingeordnet. Sie behalten Ihren Stellenwert bei der sehr seltenen Prinzmetal-Angina und beim Verdacht auf die nicht ganz so seltenen Koronarspasmen bei bereits vorveränderten Koronargefäßen (Variantangina). Deshalb hat die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft die Indikation für Kalziumantagonisten vom 1,4-Dihydro-pyridintyp auf die vasospastische Angina, die chronisch stabile Angina (Belastungsangina), die essentielle Hypertonie, den hypertensiven Notfall und das Raynaud-Syndrom beschränkt und als Kontraindikationen die instabile Angina und die ersten 4 Wochen nach Infarkt angegeben. Die Breite des geübten Einsatzes der Kalziumantagonisten bei KHK, zumindest was die Derivate vom Nifedipintyp angeht, ist durch Mortalitätsstudien bisher nicht gerechtfertigt.

Pathophysiologische Charakterisierung der Kalziumantagonisten

Kalziumantagonisten hemmen über eine Blockierung der spannungsabhängigen Kalziumkanäle vom L-Typ den Kalziumeinstrom in die Zelle. Ihre Anwendung als Antiarrhythmikum und Koronartherapeutikum ergibt sich durch die Hemmung der Kalzium-abhängigen Myosin-ATPase, die auf einer Senkung der intrazellulären Kalziumkonzentration in der Herzmuskelzelle beruht. Auf diese Weise wird die Kontraktilität des Herzens und damit der Energie- und Sauerstoffbedarf vermindert und das Verhältnis zwischen Sauerstoffangebot und -bedarf verbessert. Durch Erweiterung der peripheren Gefäße infolge einer Erschlaffung der Gefäßmuskulatur nimmt der periphere Widerstand im Gefäßsystem ab, so daß es indirekt auch wieder zu einer Entlastung des Herzens kommt. Die antihypertensive Wirkung der Kalziumantagonisten kann auf diese arterielle Vasodilatation mit Verringerung des peripheren Widerstands zurückgeführt werden (Abb. 1). Die antiarrhythmischen, kardiodepressiven und vasodilatatorischen Wirkungen sind bei den Substanzen vom Nifedipin-, Verapamil- und Diltiazem-Typ unterschiedlich stark ausgeprägt. So wirken die Dihydropyridine (Nifedipin-Typ) bevorzugt an der glatten Gefäßmuskulatur, während Benzothiazepine (Diltiazem-Typ) und Phenylalkylamine (Verapamil-Typ) am Herzen Frequenz und Kontraktionskraft herabsetzen. Bei den neueren Kalziumantagonisten der 2. Generation handelt es sich in erster Linie um Dihydropyridin-Derivate mit noch größerer Gefäßselektivität, die teilweise auch regional unterschiedlich ist. So wirkt Nisoldipin stärker auf Koronargefäße, Nimodipin soll dagegen v.a. auf zerebrale Gefäße wirken. Ein neues therapeutisches Prinzip ist die T-Kanalblockade ( Mibefradil ).

Antihypertensive Therapie

Auch bei der arteriellen Hypertonie fehlten bis vor kurzem Mortalitätsstudien, abgesehen von Verträglichkeitsstudien und Wirksamkeitsprüfungen zur Blutdrucksenkung. Die kontrovers diskutierten Fallkontrollstudien von Furberg et al. hatten auf die Möglichkeit einer Exzessmortalität auch bei dieser Indikation hingewiesen. Dieses Manko ist für retardierte Formen von Dihydropyridinen u.a. mit der STONE-Studie behoben worden. Zusammen mit der Einführung von Kalziumantagonisten der 2. und 3. Generation, die in den angegebenen Dosen zu keiner wesentlichen Aktivierung des sympathischen Systems führen sollen, gelten Kalziumantagonisten bei der Indikation Hypertonie heute nicht nur als effektiv, sondern zumindest als prognoseneutral.
 

Klasse	Typ	Bezeichnung	Substanzen
A	I	Verapamiltyp	Verapamil, Gallopamil
	II	Nifedipintyp	Nifedipin, Felodipin
	III	Diltiazemtyp	Diltiazem
B	IV	Flunarizintyp	Flunarizin, Cinnarizin
	V	Prenylamintyp	Prenylamin, Fendilin
	VI	Andere	Perhexilin, Caroverin
C	VII	T-Kanalblockade	Mibefradil

Kalziumantagonisten gehören nach den Empfehlungen nationaler und internationaler Hochdruckgesellschaften neben Diuretika, Betablockern, Alpha-1-Blockern und ACE-Hemmern zu den Medikamenten der ersten Wahl in der Basistherapie der arteriellen Hypertonie. In verschiedenen Studien wurde belegt, daß sie bei Patienten aller Altersstufen zu einer effektiven Blutdrucksenkung führen. Daß es über die Drucksenkung zu einer Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität kommt, konnte bislang in Langzeitstudien nur für Betablocker und Diuretika belegt werden, und steht für die meisten Kalziumantagonisten, abgesehen von der STONE-Studie, aus. Entsprechende Studien mit den drei anderen Substanzgruppen laufen derzeit; ihre Ergebnisse werden in den nächsten Jahren vorliegen. Doch gibt es bereits einige Studien, die für eine organprotektive Wirkung von ACE-Hemmern bei der Hypertoniebehandlung im Rahmen der diabetischen Nephropathie und von Kalziumantagonisten bei der Langzeitbehandlung nach Nierentransplantation sprechen. Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Kalziumantagonisten war bei Typ-II-Diabetikern hinsichtlich der Reduktion der Proteinurie einer Monotherapie mit den Einzelsubstanzen überlegen. Die noch immer bei Hochdruck zu häufig eingesetzten 1,4-Dihydropyridine in schnell freisetzender Darreichungsform gehören der deutschen Arzneimittelkommission zufolge nur noch zu den Medikamenten der 2. Wahl und sind auch hier obsolet.

Für den Einsatz von T-Kanalblockern gibt es bisher nur Verträglichkeits- und noch keine Mortalitätsstudien. Diese sollten aber vor einem breiten Einsatz der Substanz abgewartet werden.

Auf Begleiterkrankungen achten

Beim Einsatz eines Antihypertensivums sind neben der Blutdrucksenkung auch das Risikoprofil und die Begleiterkrankungen des hypertonen Patienten zu berücksichtigen. Das betrifft einmal bereits aufgetretene Organschäden wie Nephropathie oder koronare Herzkrankheit (KHK), andererseits aber auch individuelle Stoffwechsel-Besonderheiten wie Hyperlipidämie oder Insulinresistenz. So wird diskutiert, daß die unter Diuretikatherapie beobachtete erhöhte Inzidenz des plötzlichen Herztods in der MRFIT-Studie durch ein gehäuftes Auftreten ventrikulärer Extrasystolen bedingt sein könnte. Eine ungünstige Beeinflussung des Lipid- und Glukosestoffwechsels wird bei Einsatz dieser Substanzgruppe und von Betablockern von Bedeutung sein. Daher wird heute insbesondere bei Patienten mit metabolischem Syndrom die antihypertensive Therapie mit ACE-Hemmer, Alpha-1-Blocker oder Kalziumantagonisten empfohlen, da diese Substanzen Lipidstoffwechsel und Glukosetoleranz nachweislich nicht ungünstig beeinflussen. Ein Hypertoniker mit KHK wird von einer Behandlung mit ACE- und Betablockern, evtl. kombiniert mit Kalziumantagonisten, profitieren. Bei Patienten mit gleichzeitigen Gefäßspasmen (Raynaud-Syndrom) oder obstruktiver Ventilationsstörung haben sich Kalziumantagonisten als günstig erwiesen.

Prinzmetal-Angina und stabile Angina pectoris

Bei der Behandlung der KHK werden Kalziumantagonisten sowohl bei der seltenen Prinzmetal-Angina als auch bei stabiler Angina pectoris eingesetzt. Bei ersterer lösen sie den Spasmus der Koronararterien durch Verminderung des Kalziumeinstroms über die kalziumselektiven Kanäle. Betablocker sind demgegenüber bei dieser Symptomatik relativ unwirksam. Da die Prinzmetal-Angina in erster Linie nachts auftritt, sollte hier bevorzugt die neuere Generation langwirksamer Kalziumantagonisten zum Einsatz kommen. Von besonderem Interesse sind dabei langwirksame Substanzen mit gleichzeitig vasoselektiver Wirkung auf die Koronargefäße, da so die Wahrscheinlichkeit einer sekundären Erniedrigung der Koronarperfusion durch Abfall des systemischen Drucks verringert ist. Die klassische Substanzgruppe zur Lösung von Koronarspasmen sind die Dihydropyridine, doch haben sich auch Kalziumanatgonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ als wirksam erwiesen.

Die Wirksamkeit von Kalziumantagonisten auf die Symptomatik der stabilen Angina pectoris ist in einigen Studien belegt. Der positive Effekt kann auf eine gesteigerte Perfusion im Koronarkreislauf mit erhöhtem Sauerstoffangebot und eine Senkung des arteriellen Gesamtwiderstandes mit Verringerung der Nachlast, d.h. einen reduzierten Sauerstoffverbauch des Myokards, zurückgeführt werden. Zusätzlich bewirken Phenylalkylamine und Diltiazem über eine Senkung der Herzfrequenz einen verminderten myokardialen Sauerstoffbedarf. Diese Kalziumantagonisten führen somit zu einer besonderen Ökonomisierung der Herzarbeit.

Während der antianginöse Effekt von Verapamil und Diltiazem durch Dosiserhöhung noch zu optimieren ist, kann unter Nifedipin nach zunächst guter Wirksamkeit bei weiterer Dosissteigerung wieder eine symptomatische Verschlechterung eintreten. Dies ist auf die reflektorisch bedingte Steigerung der Herzfrequenz bei übermäßiger Blutdruckabsenkung zurückzuführen, die eine weitere Minderdurchblutung des Myokards zur Folge hat. Außerdem wurden, wenn auch selten, "Steal-Phänomene" beobachtet. Daher sind stärker koronarselektive Dihydropyridine gegenüber den schnell freisetzenden Formulierungen von Nifedipin zu bevorzugen. Bei neueren Dihydropyridinen (z.B. Amlodipin) ist dieser reflektorische Frequenzanstieg kaum noch nachweisbar, so daß sie sich im Gegensatz zu Nifedipin auch für die Monotherapie eignen dürften.

Auch Nisoldipin führt im Vergleich zu Nifedipin zu einer ausgeprägteren Koronardilatation bei nur mäßiger peripherer Vasodilatation, erkennbar an dem deutlichen Anstieg der koronaren Durchblutung im Verhältnis zur Nachlastsenkung. Die äquivalente antianginöse Wirksamkeit von Nisoldipin und Isosorbiddinitrat bei gleichzeitig besserer Verträglichkeit des Kalziumantagonisten ist belegt. Die zusätzliche Gabe von Nisoldipin führt bei Angina-pectoris-Patienten, die unter einer Monotherapie mit einem Langzeitnitrat nicht beschwerdefrei sind, zu einer weiteren Reduktion pektanginöser Anfälle und des Nitratverbrauchs sowie einer verbesserten Belastbarkeit. Ein moderner Kalziumantagonist wie Nisoldipin erscheint damit bei einer unzureichenden Monotherapie mit Nitraten, ähnlich wie die sehr gut bewährte Kombination mit Betablockern, als ein weiterer geeigneter Kombinationspartner. Aufgrund der verglichen mit Nifedipin wesentlich geringeren kardiodepressiven Effekte sind neuere Dihydropyridin-Vertreter wie Nisoldipin oder Isradipin auch mit zusätzlich negativ inotrop wirkenden Pharmaka wie Betablockern besser zu kombinieren. Anzumerken ist allerdings, daß überzeugende Langzeitmortalitätsstudien zur Wirkung von Kalziumantagonisten bei stabiler Angina pectoris oder in der Sekundärprävention der KHK fehlen und somit keine Mortalitätssenkung nachgewiesen werden konnte.

Kalziumantagonisten und Herzinsuffizienz: erste Ergebnisse

Kalziumantagonisten sind bei der Herzinsuffizienz bislang kontraindiziert, da zahlreiche Substanzen dieser Wirkklasse die linksventrikuläre Funktion wegen ihrer negativ inotropen Wirkung weiter beeinträchtigen. Zudem führt die schnelle Vasodilatation zu einer Stimulierung von neuroendokrinem und Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und damit langfristig ebenfalls zu einer Verschlechterung der linksventrikulären Funktion. Neuere Daten weisen jetzt darauf hin, daß einige Kalziumantagonisten bei bestimmten ausgewählten Indikationen möglicherweise mit Vorsicht eingesetzt werden können. Dies gilt z.B. für herzinsuffiziente Patienten mit normaler systolischer Funktion des linken Ventrikels, bei denen eine anomale Myokardrelaxation, d.h. eine diastolische Dysfunktion, an der Pathogenese der Herzinsuffizienz entscheidenden Anteil hat. Dies scheint für hypertensive Patienten, insbesondere bei zusätzlicher linksventrikulärer Hypertrophie, von Bedeutung zu sein. Kalziumantagonisten beeinflussen Ventrikelrelaxation und LVH günstig und können so zu einer Verbesserung der diastolischen Dysfunktion beitragen. Gleiches gilt für die ACE-Hemmer-Therapie.

Erstmals wurden positive Behandlungsergebnisse mit dem langwirksamen Kalziumantagonisten Amlodipin bei herzinsuffizienten Patienten (unter gleichzeitiger Standardtherapie mit ACE-Hemmern, Diuretika und Digitalis) berichtet: In der PRAISE-Studie konnte bei mit Amlodipin behandelten Patienten eine nicht signifikante Reduktion des kombinierten Endpunkts kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität sowie der Gesamtmortalität im Vergleich zur Plazebo-Gruppe ermittelt werden. Darüber hinaus ergaben sich bei diesen beiden Studienparametern signifikante Unterschiede zugunsten von Amlodipin für die Untergruppe von Patienten mit nicht ischämisch bedingter dilatativer Kardiomyopathie. In der größeren Patientengruppe mit einer Herzinsuffizienz ischämischer Ätiologie hatte Amlodopin keinen Effekt auf die Mortalität. Die Ergebnisse von PRAISE sprechen damit für eine differenzierte Beurteilung von Kalziumantagonisten bei der Herzinsuffizienz: Neuere Substanzen ohne die ungünstigen pharmakokinetischen Eigenschaften von unretardiertem Nifedipin (schnelle Anflutung, kurze Wirksamkeit, adrenerge Stimulation, Reflextachykardie) scheinen sich demnach zumindest nicht ungünstig auf die Prognose herzinsuffizienter Patienten auszuwirken. Eine fehlende Beeinflussung der Mortalität ist zwar besser als eine Exzessmortalität, stellt aber selbstverständlich noch keine Behandlungsindikation dar. Für die dilatative Kardiomyopathie könnten sie möglicherweise sogar positive Effekte aufweisen. Dies bestätigt auch die DIDI-Studie mit Kalziumantagonisten vom Diltiazemtyp.

DEFIANT-II-Studie

Für die Sicherheit langwirksamer Kalziumantagonisten der 2. Generation spricht auch die kürzlich publizierte DEFIANT-II-Studie an 552 Patienten nach Myokardinfarkt und mit eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion, aber ohne manifeste Herzinsuffizienz. Bis heute wird die Sicherheit dieser Substanzgruppe nach akutem Infarkt kontrovers diskutiert. Allerdings benötigen Postinfarktpatienten häufig eine antianginöse oder antihypertensive Therapie, so daß sich auch Kalziumantagonisten zur Behandlung anbieten würden. In DEFIANT II konnte unter einer Therapie mit retardiertem Nisoldipin, die 7 bis 10 Tage nach Infarkt eingeleitet wurde, eine signifikant verlängerte Zeit bis zum Einsetzen erster Ischämiezeichen (1 mm ST-Streckensenkung) und eine geringfügige Verbesserung der diastolischen Funktion erreicht werden. Die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse war in Verum- und Plazebo-Gruppe nicht signifikant unterschiedlich. Mortalitätsstudien mit größeren Patientenzahlen müssen zeigen, ob sich der insignifikante positive Trend der DEFIANT-II-Studie für Nisoldipin bestätigt, da eine allgemeine Therapieempfehlung davon abhängig gemacht werden muß.
 

Klinische Ereignisse	Nisoldipin CC n=270	Plazebo n=272
Todesfälle	1	7*
Myokardinfarkt oder Kammerflimmern	11	15
Instab. Angina pectoris	11	21
Stabile Angina pectoris	19	31
Herzinsuffizienz	8	8
Koronarchirurgie	17	17
PTCA	29	31
Koronarangiographie	82	71
Nebenwirkungen
Periphere Ödeme	49	2
Kopfschmerzen	10	3

1995 und 1996 wurden eine Fall-Kontroll-Studie und eine Metaanalyse bei Hochdruckpatienten und Patienten mit KHK (Furberg et al., Psaty et al.) besonders intensiv und kontrovers diskutiert. Diese hatten insbesondere für schnell freisetzende Nifedipinformulierungen eine erhöhte Mortalität und Myokardinfarktrate gezeigt. Diese Arbeiten, bei denen auch einige methodische Mängel kritisiert wurden, und die anschließende Diskussion zeigten, daß aussagekräftige Mortalitätsstudien mit den klassischen und neuen Kalziumantagonisten bei den Indikationen Hochdruck und nach Herzinfarkt fehlen, und daß sich damit bisherige Empfehlungen für Ihren Einsatz überwiegend auf pathophysiologische Überlegungen und die Wirksamkeit zur Blutdrucksenkung bzw. Behandlung der Angina-pectoris-Symptomatik beschränken. Im Zeitalter der "Evidence based medicine" und internationaler "Megastudien" ist die Beschränkung auf Surrogatkriterien nicht ausreichend. Es sind deshalb doppelt blind randomisierte Studien zu fordern, deren Zielkriterien nicht nur Surrogatkriterien, sondern die Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkt, plötzlicher Herztod) sein müßen. Weder die PRAISE- noch die DEFIANT-Studie haben hier bei KHK oder ischämischer Herzinsuffizienz zeigen können, daß der Einsatz von Kalziumantagonisten prognoseverbessernd wirkt. Sie konnten lediglich zeigen, daß im Gegensatz zum Einsatz kurzwirksamer Dihydropyridine, keine Übersterblichkeit auftritt! Bei der arteriellen Hypertonie belegte die plazebokontrollierte STONE-Studie aus China, daß in der Behandlung der arteriellen Hypertonie mit retardiertem Nifedipin die erzielte Blutdrucksenkung mit einer Reduktion der Mortalität einhergeht.

Fazit

Inwieweit die Ergebnisse der STONE-Studie auf Patienten in Europa und USA übertragbar sind, die mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika und Betablockern weitere therapeutische Alternativen zur Disposition haben, muß im Vergleich mit diesen Substanzen randomisiert und doppelt blind in Mortalitätsstudien untersucht werden.