Prof. Dr. H. Rupp

Abteilung Kardiologie der Klinik für Innere Medizin, Philipps-Universität Marburg

Vorbeugen ist besser als Heilen. Dieser Satz besitzt auch für die Vermeidung der Ursachen der Herzschwäche Gültigkeit. Denn immer mehr Menschen leiden an diesem Endstadium einer lang dauernden Überbelastung des Herzmuskels. Die Prävalenz der Herzschwäche wird in Abhängigkeit der zugrunde liegenden Studie auf 1-10% geschätzt, wobei in den nächsten Jahren mit einer weiteren Steigerung zu rechnen ist. Die 5-Jahresmortalität beträgt 10-20% bei milden bis mäßig ausgeprägten Symptomen und 40-60% im Stadium der schweren Herzschwäche.
 

Wie kann dem weiteren Ansteigen der Inzidenz der Herzschwäche begegnet werden?

Die klassischen Risikofaktoren der Herzschwäche sind bekannt: Arterielle Hypertonie und Koronare Herzerkrankung. Ein nicht oder nur unzureichend therapierter Bluthochdruck führt zu einer chronischen Druckbelastung des Herzmuskels. In diesem Zusammenhang ist die Tatsache von Interesse, daß eine hinreichende, die pathologische Druckbelastung des Herzens vermeidende Blutdrucksenkung bei Hypertonikern im höheren Lebensalter nicht mehr möglich ist. Oft führt die Koronare Herzerkrankung, deren auslösende Faktoren (z.B. Zigarettenrauchen, hohes LDL-Cholesterin, unzureichende körperliche Aktivität) gut dokumentiert sind, auch ohne Myokardinfarkt zu der Entwicklung einer Herzschwäche. Nach einem Herzinfarkt kommt es darüber hinaus zu einer Überbelastung der gesunden Anteile des Herzmuskels, die letztendlich eine chronischen Schwäche des gesamten Herzens nach sich ziehen kann. Weiterhin zeigen neuere tierexperimentelle Untersuchungen, daß auch virale Infektionen zu Veränderungen im Protein-Phänotyp des Herzmuskels führen können, die denen bei Druckbelastung des Myokards vergleichbar sind.

Bei der Behandlung der Herzschwäche steht zur Zeit die Beeinflussung der neuro-endokrinen Aktivierung im Vordergrund, die Folge einer nachlassenden Leistung des Herzmuskels ist. Analog zu der Situation des akuten Blutverlustes mit daraus resultierendem Blutdruckabfall kommt es zu einer Aktivierung des Sympathikus und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Aufgrund der bereits eingetretenen Schädigung des Herzens führt die Aktivierung des Sympathikus und des RAAS aber häufig nicht zu einer verbesserten Pumpfunktion sondern zu einer weiteren Verschlechterung (Abb. 1).
 

Gegenwärtig wird die Herzschwäche erst diagnostiziert, wenn sie klinisch bereits symptomatisch geworden ist. Bei der "klinischen" Herzschwäche handelt es sich aber häufig um ein fortgeschrittenes und irreversibles Stadium der Erkrankung. Wissenschaftliche Untersuchungen mit dem Ziel, Vorläufer-Stadien der "klinischen" Herzschwäche zu erkennen und zu definieren, sind für neue Therapieansätze wichtig, um die Progression der Herzschwäche (d.h. Übergang von der asymptomatischen zur symptomatischen Herzschwäche) verhindern zu können. Ein solches Vorläufer-Stadium ist die ventrikuläre Dysfunktion, die bei entsprechenden Diagnostik-Möglichkeiten ein neues Therapieziel darstellen könnte. Maßnahmen zur "Früherkennung" der Herzschwäche sind aber nur dann sinnvoll, wenn zielgerichtete Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind. Da aber präventiv wirksame Behandlungsansätze erst in Pilotuntersuchungen geprüft werden müssen, ist die Prävalenz der ventrikulären Dysfunktion wenig untersucht. Die Diagnostik erscheint heute über Messungen der natriuretischen Peptide möglich, die als Folge einer Druckbelastung des linken Ventrikels ins Blut abgegeben werden. Vor allem das BNP, das im belasteten Ventrikel gebildet wird, ist schon im Stadium einer ventrikulären Dysfunktion (NYHA Klasse I) erhöht und steigt mit zunehmendem Funktionsverlust des Ventrikels weiter an.
 

Behandlung der ventrikulären Dysfunktion

Eine der häufigsten Belastungen, mit denen ein Herz konfrontiert wird, ist der erhöhte, zur chronischen Druckbelastung der Herzmuskelzelle führende periphere Widerstand. Hieraus resultiert eine Vergrößerung (Hypertrophie) des Kardiozyten, die mit einer verstärkten Synthese kontraktiler Proteine einhergeht. Allerdings mehren sich die Hinweise dafür, daß nicht alle molekularen Strukturen an die Größenzunahme des Kardiozyten angepaßt sind und daß wenige, für die Herzfunktion aber sehr wesentliche Änderungen der Gen-Expression auftreten. Neueste Untersuchungen an ca. 9000 Genen konnten nachweisen, daß es nach einem Infarkt lediglich bei ca. 120 Genen zu einer veränderten Expression im Myokard kommt, wobei die funktionelle Bedeutung dieses Phänomens noch weitgehend unklar bleibt. Vorstellbar ist, daß ein Gen nicht entsprechend der Größenzunahme des Kardiozyten verstärkt exprimiert wird. Das beste Beispiel hierfür ist die Ca²⁺-Pumpe des sarkoplasmatischen Retikulums.

Die Ca²⁺-Pumpe des sarkoplasmatischen Retikulums ist für die Ca²⁺-Aufnahme und damit die Erschlaffung des Herzmuskels während der Diastole verantwortlich. Wird während dieser Phase Ca²⁺ nicht ausreichend schnell in das sarkoplasmatische Retikulum transportiert, kommt es zu einer verzögerten Erschlaffung, die sich u.a. in einer eingeschränkten Füllung des Herzens, aber auch in einer verminderten Koronarperfusion bemerkbar macht. Im Gegenzug wird für den nächsten Schlag zu wenig Ca²⁺ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum freigesetzt, so daß die Kraftentwicklung des Kardiozyten und damit die Druckentwicklung des Herzens vermindert ist.

Unsere langjährigen Untersuchungen weisen einen Weg, wie die Expression der Ca²⁺-Pumpe des sarkoplasmatischen Retikulums gesteigert werden kann. Noch in der Entwicklung befindliche Pharmaka, die die Fettsäure-Oxidation zugunsten einer kompensatorisch gesteigerten Glukose-Oxidation des Herzmuskels vermindern, vermögen die Gen-Expression und die Zahl der Ca²⁺-Pumpen des sarkoplasmatischen Retikulums zu steigern. Dieser Ansatz wird durch die Erkenntnis bestätigt, daß ein druckbelastetes Herz eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Insulin aufweist, die wahrscheinlich mit einer eingeschränkten Glukose-Oxidation einhergeht.

Da die von uns identifizierten "metabolischen" Signale einen entscheidenden Einfluß auf die Gen-Expression des Herzmuskels haben, überprüften wir, ob als Folge der gesteigerten Glukose-Oxidation und der veränderten Gen-Expression auch die Myokardfunktion verbessert wird. Als besonders wirksam erwies sich eine Steigerung der Glukose-Oxidation, die als Folge einer partiellen Hemmung der mitochondrialen Carnitinpalmitoyltransferase-1 (CPT-1) auftritt. So führte eine Behandlung von Ratten mit dem CPT-1 Hemmer Etomoxir zu einer Steigerung der Funktion des sarkoplasmatischen Retikulums (Zunahme der Ca²⁺-Transportaktivität, der aktiven [E~P] Ca²⁺-Pumpen und der Expression des SERCA2-Gens). Der parallel erhöhte Anteil von alpha-Myosin-Ketten deutet auf eine koordinierte Expression kardialer Gene hin. Im Vordergrund unserer seitherigen Untersuchungen stand der "foetale Phänotyp" (beta-Myosin-Ketten, SERCA2a und sarkolemmaler transienter K⁺-Auswärtsstrom vermindert; ANP, BNP und sarkolemmaler Na⁺-Ca ²⁺-Austauscher gesteigert), der sich ungünstig auf die Herzfunktion auswirkt. Da Etomoxir auch bei kultivierten neonatalen Herzmuskelzellen den Ca²⁺-Transport des sarkoplasmatischen Retikulums steigert, kann gefolgert werden, daß die verminderte Expression des foetalen Phänotyps auf eine direkte Wirkung von Etomoxir zurückzuführen ist. Zur Überprüfung der Frage, ob die beobachteten Veränderungen in der Gen-Expression des Kardiozyten einen Einfluß auf die Pumpfunktion des Herzens haben, wurde beim isovolumetrisch schlagenden in situ Herzen die myokardiale Arbeitskapazität und dynamische Parameter der Herzfunktion bestimmt. Etomoxir hatte bei druckbelasteten Herzen einen weitgehend selektiven Einfluß und steigerte bei niedriger Dosierung sowohl die myokardiale Arbeitskapazität als auch Kontraktions- und Erschlaffungsgeschwindigkeit. Da die funktionellen Parameter mit dem Anteil an alpha-Myosin-Ketten korrelierten, führte die teilweise Verhinderung des "foetalen Phänotyps" zu einer verbesserten Funktion des Herzens.

Etomoxir, das als Therapeutikum gegen Typ-2-Diabetes entwickelt wurde, hat keinen akuten Einfluß auf die Herzfrequenz oder den Blutdruck. Bei dem üblichen pharmakologischen Screening von herzwirksamen Substanzen wäre dieser Therapieansatz daher nicht erkannt worden. Ein Behandlungserfolg setzt mit der Substanz Etomoxir setzt einen molekularen Umbau des Kardiozyten voraus. Die Zeit, nach der die Hälfte der Ca²⁺-Pumpen des sarkoplasmatischen Retikulums ersetzt wird, beträgt zwei bis drei Tage. Berücksichtigt werden sollte, daß die meisten kardialen Proteine eine kurze Halbwertszeit haben und daß ein Defekt in der Signalkaskade der Gen-Expression dazu führt, daß für die Pumpfunktion des Herzens wesentliche Proteine nicht in adäquater Menge produziert werden.

Da wie eingangs bereits erwähnt virale oder entzündliche Schädigungen des Herzmuskels ebenfalls eine verstärkte Expression des foetalen Phänotyps nach sich ziehen können, kämen die "metabolischen Modulatoren", die zu einer Steigerung des Ca²⁺ Transports des sarkoplasmatischen Retikulums führen, auch bei den unter dem Begriff "Kardiomyopathien" zusammengefaßten Herzerkrankungen als Interventionsansatz in Frage.

Eine erste Pilotstudie bei Patienten mit Herzschwäche wies nach, daß sich die Funktion des Herzens acht Wochen nach Behandlung mit Etomoxir verbesserte. Neue Medikamente zur Therapie der Herzinsuffizienz unterliegen aber strengen Auflagen, da es sich in der Vergangenheit zeigte, daß eine Verbesserung der Herzfunktion nicht notwendigerweise mit einer reduzierten Mortalität einhergeht. Bevor die von uns erforschten Substanzen in die Therapie eingeführt werden können, muß daher in einer großen Studie gezeigt werden, daß sie eine lebensverlängernde Wirkung haben.