Abteilung Kardiologie der Klinik für Innere Medizin, Herzzentrum der Philipps-Universität

MarburgKardiovaskuläre Erkrankungen sind nach epidemiologischen Untersuchungen der letzten Jahrzehnte häufigste Todesursache in der westlichen Welt. In der Bundesrepublik sind 1 bis 1,5 Millionen Menschen an einer koronaren Herzerkrankung ( KHK ) erkrankt. Trotz Senkung der Akutsterblichkeit des Herzinfarktes seit Mitte der 60er Jahre durch die Einrichtung von Intensivstationen, ist auch heute noch der Herzinfarkt die am häufigsten tödlich endende Erkrankung.

Die KHK ist von komplexer Pathogenese und ihre Entstehung hängt vom Vorliegen mehrerer Risikofaktoren ab. Die Inzidenz der KHK steigt parallel zu ihren Risikofaktoren mit zunehmendem Alter an. Hypercholesterinämie, arterielle Hypertonie, Zigarettenrauchen und Diabetes mellitus sind koronare Riskofaktoren erster Ordnung für beide Geschlechter.

Als wichtige unbeeinflußbare Faktoren gelten das männliche Geschlecht und die familiäre Belastung. Darüber hinaus gehen u. a. auch die Homozysteinämie, die Hypothyreose und die Hyperurikämie mit einer erhöhten Inzidenz der KHK einher.

Die Atherogenese wird nach den heutigen Erkenntnissen durch die ‘response to injury hypothesis’ erklärt. Physikalische oder chemische Reize ( hoher Blutdruck, turbulente Strömung an Gefäßaufzweigungen, Hyperlipoproteinämie, Nikotin ) schädigen die endotheliale Auskleidung der Gefäße und bedingen eine endotheliale Funktionsstörung. Diese zieht eine Kaskade biochemischer und zellulärer Reaktionen in der Gefäßwand nach sich, die in einer intimalen Zellproliferation mit daraus resultierender Einengung der Gefäße endet. Verschiedene Risikofaktoren führen zu einer endothelialen Dysfunktion, die durch den Verlust einer adäquaten Freisetzung endothelialer dilatatierender und antiproliferativer Substanzen wie Stickoxyd ( NO ) und Prostazyklin gekennzeichnet ist und mit einer gesteigerten Adhärenz von Monozyten assoziiert ist. In die Gefäßwand eingewanderte Makrophagen sind Vorläufer der sogenannten Schaumzellen, die in der Frühphase der Atherogenese eine Schlüsselrolle spielen. Arteriosklerotische Gefäßabschnitte sind durch Entzündungs- und hyperproliferative Prozesse mit Lipidakkumulation charakterisiert, die dann schließlich makroskopisch als Plaque imponieren.

Die Blutfette haben entscheidenden Einfluß auf die Arterioskleroseentstehung. Das Gesamtcholesterin setzt sich vor allem aus dem LDL- und HDL-Cholesterin zusammen. Dabei sind hohe HDL-Spiegel der hauptendogene protektive Faktor und korrelieren invers mit dem KHK-Risiko. Die antiatherogene Eigenschaft wird in erster Linie durch den HDL-vermittelten Cholsesterinrücktransport ( ‘reverse cholesterol transport’ ) von der Peripherie zur Leber erklärt. Wahrscheinlich bestehen aber auch direkt schützende Effekte des HDL auf das vaskuläre Endothel. Cholesterinreiches low density lipoprotein ( LDL ) dagegen hat atherogenes Potential und gilt heute ohne Zweifel als wichtigster ursächlicher Faktor der KHK. Bei Hypercholesterinämie ist die biologische Halbwertzeit des LDLs im Plasma und in der Gefäßwand erheblich verlängert. Es resultiert eine verstärkte Retention der LDL mit Begünstigung der oxidativen Modifikation und anschließender Akkumulation in der Gefäßwand.

Ergebnisse großangelegter Studien haben in den letzten Jahren eindeutig den hohen klinischen Nutzen einer cholesterinsenkenden Therapie bei der KHK belegt. Insbesondere die Senkung des LDL-Cholesterins geht mit einer deutlichen Senkung des myokardialen Infarktrisikos sowie einer Regression der Koronarsklerose einher. In der 4S-, der WOSCOP- und der CARE-Studie wurden signifikant weniger Infarktereignisse dokumentiert. Auch waren deutlich weniger ACB-Operationen und Koronarangioplastien erforderlich.

Grundpfeiler der Behandlung erhöhter Blutfettwerte ist eine kaloriengerechte fettreduzierte und fettmodifizierte Diät. Reicht diese nicht aus, muß die Behandlung nach Bewertung des individuellen koronaren Risikoprofils im Zusammenhang mit weiteren Risikofaktoren um eine medikamentöse Lipidsenkung ergänzt werden. Mit den Cholesterinsynthesehemmern ( sogen. HMGCoA-Reduktasehemmer ) stehen sehr wirksame Medikamente für eine Langzeittherapie zur Verfügung. In besonderen Fällen, wie beispielsweise der homozygoten familiären Hypercholesterinämie mit schwerer Hypercholesterinämie trotz maximaler medikamentöser Therapie, ist eine extrakorporale Cholesterinsenkung per LDL-Apherese erforderlich.

Das Lipoprotein(a) ( Lp(a) ) ist ein weiterer isolierter koronarer Risikofaktor. Therapeutisch sind erhöhte Lp(a)-Spiegel im Blut bisher nur begrenzt zu beeinflussen, doch sollten sie in der differenzierten Diagnostik zur koronaren Risikoabschätzung bei jedem Patienten bestimmt werden. Als Ultima ratio steht auch hier eine extrakorporale Elimination zur Verfügung.

Die Rolle erhöhter Triglyceride im Blut wird bezüglich der KHK kontrovers diskutiert, jedoch zeigen verschiedene epidemiologische Untersuchungen, daß auch sie als isolierter Risikofaktor anzusehen sind. Eine besonders atherogene Lipidzusammensetzung stellt die Kombination erhöhter Triglyzeridspiegel mit erniedrigten HDL-Spiegeln dar.

Das Zigarettenrauchen ist ein weiterer kardinaler Risikofaktor für die KHK. Ein Verzicht ist auch nach langjährigem Nikotingenuß noch sinnvoll. Wenn das Rauchen eingestellt wird, ist das Risiko koronarer Ereignisse sowohl bei Männern als auch bei Frauen innerhalb von drei bis fünf Jahren fast so niedrig wie bei Nichtrauchern. Im Zuge eines veränderten Gesundheitsbewußtseins sind viele Raucher in den letzten Jahren auf die sogenannten ‘Light’-Zigaretten umgestiegen. Neue Studien haben jedoch demonstriert, daß sich das Myokardinfarktrisiko dadurch nicht reduziert und nur eine vollständige Abstinenz sinnvoll ist.

Therapiestudien haben gezeigt, daß die arterielle Hypertonie mit der Mortalität kardiovaskulärer Ereignisse parallel einhergeht. So sollte eine medikamentöse Blutdrucksenkung frühzeitig vor der Entwicklung von Endorganschäden eingeleitet werden. In einem fünfjährigen Follow-up wurde bei Patienten mit mildem Hypertonus ( diastolisch 90-104 mmHg ) nach einer antihypertensiven Behandlung im Vergleich zur Placebogruppe eine deutlich niedrigere Mortalität dokumentiert. Es wurde darüberhinaus gezeigt, daß auch Patienten mit bereits manifesten Endorganschäden von einer Blutdrucksenkung deutlich profitieren und daher unbedingt behandelt werden müssen. Als Primärprävention der KHK ist die frühzeitige Erkennung von Hypertonikern und die konsequente Blutdruckeinstellung eine wichtige Aufgabe.

Diabetiker haben im Vergleich zu Nichtdiabetikern ein zwei- bis vierfach höheres Risiko an einer KHK zu erkranken. Als Mechanismen werden Diabetes-assoziierte Störungen des Lipoproteinstoffwechsels und eine direkt schädigende Wirkung eines konstant erhöhten Blutglukosespiegels auf die Endothelzellen angenommen. Eine konsequente Blutzuckereinstellung führt bei Diabetikern zu einem deutlichen Rückgang der Gefäßkomplikationen.

In der Sprechstunde nennen viele Patienten immer wieder Streß als koronaren Risikofaktor. Bis heute wird der Streß nicht übereinstimmend als ein alleiniger und direkter Risikofaktor für das entstehen der Atherosklerose formuliert. Es gibt jedoch Hinweise, daß er möglicherweise durch eine gesteigerte Katecholaminausschüttung das Auftreten der arteriellen Hypertonie begünstigt und bei der Triggerung koronarer Ereignisse eine Rolle spielt.

Nach epidemiologischen Untersuchungen in der Framingham-Studie wird die Adipositas als isolierter koronarer Risikofaktor zitiert. Auch eine verminderte körperliche Aktivität geht mit einem erhöhten Risiko für eine koronare Herzerkrankung einher. Durch eine sportliche Ausdauerbetätigung kann das Lipoproteinprofil mit einem Anstieg der HDL-Fraktion im Serumcholesterin günstig beeinflußt werden.

Die Zugehörigkeit zum weiblichen Geschlecht ist bezüglich der KHK ein protektiver Faktor. Dies ist ein wichtiger epidemiologischer Aspekt, denn unter den Patienten mit KHK sind Männer drei bis viermal häufiger repräsentiert als Frauen. Früher wurden die ungesunden Lebensgewohnheiten der Männer ( erhöhter Zigarettenkonsum, vermehrter Verzehr fettreicher Nahrung mit geringem Anteil von Obst und Gemüse ) dafür verantwortlich gemacht. Obwohl teilweise sicherlich zutreffend, erklären diese Überlegungen den Sachverhalt nicht vollständig.

Es ist bekannt, daß Dehydroepiandrosteron, Vorstufe in der Androgensynthese, atherogen wirkt. Dagegen wird den endogenen und exogenen Östrogenen ein antiatherogener Effekt zugeschrieben. Prämenopausal sind Frauen durch endogene Östrogene geschützt, während sich eine frühe Menopause durch Anstieg der LDL-Fraktion im Serum ungünstig auf die Atherogenese auswirkt. Die Plasma-HDL-Konzentration bleibt beim weiblichen Geschlecht im Mittel zeitlebens höher als bei Männern. In Studien mit postmenopausaler Östrogenmedikation wurden günstige Effekte auf das Lipidprofil dokumentiert. Darüber hinaus wird auch die Endothelfunktion durch Östrogene günstig beeinflußt.

Eine Primärprävention mit Hormonen wird zur Zeit jedoch kritisch bewertet, da potentiell die Gefahr einer Inzidenzzunahme von Mamma- und Korpuskarzinomen besteht. Der experimentelle Einsatz von Östrogenen hat auch beim männlichen Geschlecht antiatherosklerotische Effekte demonstriert, jedoch verbietet sich aus verständlichen Gründen eine derartige Therapie beim Mann.

In den letzten Jahren wurde in einer Reihe experimenteller Arbeiten gezeigt, daß insbesondere oxidative Prozesse in der Gefäßwand eine entscheidende Rolle in der Atherogenese spielen. Entsprechend sind antioxidativ wirkende Medikamente ( wie Probucol ), Vitamine ( z. B. Vitamin C und Vitamin E ), Spurenelemente ( z. B. Selen ), sowie mehrfach ungesättigte Fettsäuren ( "Fischölkapseln", planzliche Öle ) in den Mittelpunkt eines möglichen therapeutischen Einsatzes gerückt.

Auch die protektive Eigenschaft eines regelmäßigen, moderaten Alkoholkonsums werden einem hohen Gehalt an antioxidativen Substanzen zugeschrieben. Diese entstammen am ehesten roten Weintrauben, so daß sich hierüber bezüglich der anti-atherogenen Wirkung der diskutierte aber nicht bewiesene Vorteil von Rotwein gegenüber anderen alkoholhaltigen Getränken ( insbesondere Bier ) erklären läßt.

Letztlich kann bei noch laufenden Interventionsstudien eine allgemeine Empfehlung zum Einsatz von Antioxidativa zur Zeit nicht gegeben werden.

In den letzten Monaten ist zunehmend eine Diskussion um eine mögliche infektiöse Genese der Atherosklerose entbrannt. So wird diskutiert, daß eine frühe Infektion der Gefäßwand mit Chlamydien, charakteristischen kleinen intrazellulären Bakterien, eine chronische, lokal begrenzte Entzündungsreaktion hervorruft, die letztlich die Entstehung der Atherosklerose bewirkt. Inwieweit eine kausale Beziehung zwischen Infektion und Atherogenese besteht, ist zum jetzigen Zeitpunkt noch vollkommen unklar. Alternativ könnte es jedoch auch zu einer Infektion einer bereits atherosklerotisch geschädigten Gefäßwand kommen und dadurch der atherosklerotische Grundprozeß unterhalten werden.

Der direkte Beweis einer kausalen Beziehung zwischen Infektion und Atherosklerose muß zunächst experimentell geführt und dann in Interventionsstudien überprüft werden, bevor die Empfehlung einer antibiotischen Therapie der Atherosklerose ausgesprochen werden kann. ( Siehe auch Beitrag "Chlamydien und KHK" von Schäfer, Noll, Herzum in diesem Heft ).

Die frühzeitige Risikoerfassung ist von besonderer Bedeutung. Insbesondere Risikofaktoren erster Ordnung müssen frühzeitig erkannt und konsequent behandelt werden, da das Zusammentreffen das Arterioskleroserisiko potenziert: zwei Risikofaktoren erster Ordnung erhöhen das Risiko um den Faktor vier, drei Faktoren um den Faktor zehn im Vergleich zu Normalpersonen.

In den letzten zwei Jahrzehnten haben die Möglichkeiten einer Differentialtherapie der KHK erheblich an Qualität und Umfang ge wonnen. So konnte in zahlreichen Studien gezeigt werden, daß die Lebenserwartung von Patienten mit manifester KHK durch eine Verbesserung der medikamentösen Sekundärprävention deutlich angestiegen ist. Inwieweit Patienten von einer medikamentösen Primärprävention profitieren, wie beispielsweise einer generellen medikamentösen Lipidsenkung oder einer Östrogenbehandlung, müssen weitere Untersuchungen zeigen. Vom Patienten ist unentbehrlich zu fordern, eine gesunde Lebensführung mit einer fettmodifizierten und vitaminreichen Ernährung, Nikotinkarenz und eine regelmäßige sportliche Betätigung einzuhalten.